Ambientato nel 2005, nel Mar Mediterraneo, il gioco narra gli eventi successivi alla fondazione della Bioterrorism Security Assessment Alliance (B.S.A.A.), un gruppo antiterrorismo cofondato da Chris Redfield e Jill Valentine, i due protagonisti del primo gioco della serie. Chris e Jessica Sherawat scompaiono misteriosamente durante un’indagine su una lussuosa nave da crociera chiamata Zenobia. Toccherà a Jill Valentine e Parker Luciani far luce sulla loro scomparsa. Entrerà in gioco un nuovo gruppo terroristico, la Veltro, che cercherà di infettare le acque del mondo con un potente virus (T-Abyss). Il trailer pubblicato durante l’ E3 2010, mostra i due personaggi che parlano con un prigioniero non identificato a bordo di una nave da crociera. L’ambientazione principale del gioco sarà l’Europa e, oltre alla nave, saranno esplorabili una città portuale e dei monti innevati.
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